Hij was de zoon van een militant socialist, werkte als steenhouwer en trad in 1902 tot de sociaal-democraten toe. In 1907 werd hij districtssecretaris van de partij te Kladno. In 1920 behoorde hij tot de oprichters van de Communistische Partij van Tjecho-Slowakije. Van 1923 tot 1928 was hij secretaris van het Centraal Comité, daarna had hij de leiding van de Communistische Vakvereniging. Voorts maakte hij van 1925 tot 1938 deel uit van het parlement. Zápotcky volgde een strikt stalinistische koers. In 1939 werd hij door de nationaal-socialisten gearresteerd; tot 1945 verbleef hij in het concentratie-kamp Sachsenhausen. Daarna nam hij de leiding van de onder communisrische invloed staande vakbeweging op zich. Onmiddellijk na de staatsgreep van 1948 werd Zápotocky vice premier en later in het zelfde jaar premier. Op 21 maart 1953 volgde hij de gestorven Gottwald op als leider van de partij en staatspresident.